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FUNDAMENTOS DE NEUROCIENCIA
LAS CÉLULAS DEL SISTEMA NERVIOSO
LA BASE DEL SISTEMA NERVIOSO
LA NEURONA
GENERALIDADES
"Las neuronas son como misteriosas mariposas del alma, cuyo batir de alas quién sabe si esclarecerá algún día el secreto de la vida mental".
Santiago Ramón y Cajal
INTRODUCCIÓN
Nuestra capacidad para pensar, sentir, movernos o recordar depende de algo tan minúsculo como las neuronas. Estas células nerviosas son procesadores biológicos únicos, que codifican, transmiten y computan la información necesaria para que realicemos nuestras funciones a través del impulso nervioso. Expresado en forma de señalas eléctricas, este recorre el axón neuronal (continuación del soma o cuerpo) a más de 100 metros por segundo y se propaga a otras neuronas a través de la sinapsis, el espacio que conecta a unas neuronas con otras.
El cerebro, como todo en el organismo animal, está formado por células, pero las del cerebro son excepcionales por su impresionante diversidad, por la complejidad de sus formas, por la intrincadísima red que comunica unas células con otras.
Algunas son modestamente estrelladas, otras recuerdan y nos traen a la mente por su forma, a los animales marinos, calamares y medusas, otras tienen bifurcaciones complejas, y otras más, en fin, exhiben increíbles penachos con ramificaciones que se extienden en áreas muchas veces mayores que el cuerpo de la célula.
Las células del cerebro se llaman neuronas. La estructura y comunicación entre las neuronas, en los albores del siglo XIX fueron magistralmente descritas por el sabio español, Santiago Ramón y Cajal -padre de las Neurociencias-, quien encontró en el minucioso escudriñar de las laminillas bajo el microscopio una característica fundamental de la comunicación entre las células nerviosas: casi nunca se tocan, están separadas por ínfimos espacios, cuyo significado y enorme importancia vendría a conocerse mucho tiempo después. A pesar de las diferencias en la forma de las neuronas, su estructura en los sitios en los que se comunican unas con otras es, en general, parecida. La parte de la neurona que “habla” con otra neurona tiene siempre una estructura típica, y la región de la neurona que recibe ese contacto también tiene una forma característica. A esta zona de interacción de las neuronas se le conoce como sinapsis (del griego “junto” y “agarrar” = unión-enlace) cuyo término fue asignado por el destacado médico inglés Charles Sherrington en la década de los 50s.
A pesar de los avances y de las noticias sorprendentes que cada día se suceden en los medios de comunicación, el cerebro es todavía en gran medida un misterio por develar. Pero si la explicación de nuestros comportamientos es de por sí un desafío apasionante, tal vez el mayor reto que tienen ante sí los neurocientíficos radica en indagar como ese material inasible surge de transacciones químicas que se registran sin cesar, de día y de noche, mientras estamos activos y cuando parece que no lo estamos, en el interior de ese bosque Infinitesimal compuesto por los ladrillos del sistema nervioso: las neuronas.
¿En qué idioma se comunican las neuronas? ¿cómo se almacena un recuerdo en la intimidad de esas células prodigiosas? y ¿cómo volvemos a recuperarlo? En suma: ¿cómo funciona ese complejísimo engranaje que supera a las máquinas más ambiciosas diseñadas por los seres humanos? Las respuestas a estas preguntas y muchas otras capturan la imaginación no sólo de los investigadores sino de cualquier persona inquieta y curiosa.
La década de los 90s fue declarada “la década del cerebro”. Los institutos nacionales de salud de los Estados Unidos comenzaron a liderar un proyecto que inició con el registro de todas las conexiones de este órgano que nos desconcierta y que, como la hidra mitológica, con cada secreto que devela nos presenta otro desafío. La Unión Europea lanzó El “Human Brain Project”, en tanto que durante la administración del presidente Barack Obama en los Estados Unidos se dio comienzo a la “Brain Initiative”, dos monumentales programas que comenzaron con el esfuerzo para explorar las profundidades del órgano más complejo del cuerpo humano. Desde esa ingeniería microscópica la neurona se constituye como la base fundamental del sistema nervioso.
Es menester destacar la intervención histórica de personajes importantes en la ciencia como Camilo Golgi, que trabajando en una cocina italiana en 1872 depositó accidentalmente un trozo de cerebro en una placa que contenía nitrato de plata y allí lo dejó durante varias semanas (al menos esa es la historia que ha rondado por los círculos de las élites científicas, no obstante que el propio Golgi se adjudicó el proceso como una investigación respecto del entonces llamado sistema reticular ) al volver, pudo ver por primera vez los componentes esenciales del tejido cerebral; también Luigi Galvani, el primero en demostrar que los nervios pueden generar y conducir electricidad hasta el gran anatomista e histólogo español Santiago Felipe Ramón y Cajal, un sabio que compartió con Golgi el premio Nobel en 1906, inmerecido para éste último según opiniones de diversos expertos, ya que las aportaciones de Golgi se especulan fueron resultado de un accidente y no así de una investigación, sin embargo sus aportaciones permitieron a Cajal iniciar con métodos propios que darían nacimiento a nuevos descubrimientos, describiendo con gran detalle la autonomía de las células nerviosas, permitiendo el surgimiento de la teoría que al día de hoy es vigente.
Las investigaciones de Ramón y Cajal trascendieron por el mundo, colocando a España en el mapa de la ciencia y su legado fue bien aprovechado por dos de sus más grandes discípulos quienes fueron reconocidos internacionalmente por las aportaciones en sus especialidades, Pío del Río Hortega y Rafael Lorente de Nó.
Más cercano el argentino Eduardo de Robertis, cuyas investigaciones permitieron demostrar que, en la mayoría de las sinapsis, las neuronas no se fusionan, sino que existe como lo intuyó Cajal un espacio que mantienen la individualidad de la neurona presináptica y la postsináptica, así como Rita Levi-Montalcini, quien recibió el premio Nobel por haber descubierto el factor de crecimiento nervioso.
El biólogo Matthias J. Schleiden (1804-1881) propuso en 1838, que las células son los bloques fundamentales de los tejidos vegetales, y poco tiempo después, el zoólogo Theodor Schwann (1810-1882) expandió esta hipótesis a los tejidos animales. Pero la aplicación de la teoría celular al tejido nervioso fue un tema difícil de resolver para los histólogos de la época, ya que la mayoría de los científicos sostenían que los componentes del sistema nervioso se anastomosaban entre sí y formaban una red difusa e interconectada, concepto que daba por tierra con la aplicación de la teoría. A esta teoría se le conoció como la “teoría reticular” hasta la llegada de Santiago Ramón y Cajal quién advirtió como se mencionó previamente, la individualidad de la autonomía de las células nerviosas.
ANTECEDENTES
En el siglo XIX la idea de que las funciones mentales residían en el cerebro ya estaba bastante asumida. También se sabía, gracias a los estudios realizados por el científico británico Robert Hooke, publicados en su obra "Micrographia" en 1664, que los organismos estaban formados por células, hoy consideradas la unidad mínima de vida. Sin embargo, aún no existía un acuerdo sobre la gran diversidad de células que poblaban el cerebro, incluso si ya se habían descrito algunos tipos como la célula de Purkinje del cerebelo y la anatomía de los nervios y las regiones cerebrales.
Al microscopio, el tejido cerebral no mostraba un patrón de células regulares como otros órganos, sino una maraña de fibras y cuerpos celulares. La razón de esta imagen confusa era que el método de tinción usado por los científicos de la época para analizar las muestras, no era del todo el más eficiente o adecuado. El cerebro como otros tejidos, está compuesto fundamentalmente de agua y bajo el microscopio se observa como un material prácticamente incoloro. Por eso debe teñirse con alguna sustancia que le confiera contraste y coloree sus componentes celulares, de manera que pueda apreciarse la organización del tejido. El problema era que las tinciones que se utilizaban coloreaban la mayor parte de las células y como en el cerebro estas están muy densamente empaquetadas, el resultado apenas permitía percibir la morfología individual de lo que después se llamo "neuronas".
En aquel entonces apareció una innovación genial. En 1873, el médico italiano Camilo Golgi inventó un método de tinción con cromato de plata que posibilitó por primera vez apreciar bajo el microscopio la particular estructura de las células del sistema nervioso. La técnica, todavía hoy en uso, es semejante al antiguo revelado fotográfico: la pieza de tejido se impregnas con una mezcla de dicromato de potasio y nitrato de plata en el interior celular. La peculiaridad de este método es que colorea al azar un número reducido de neuronas, pero las colorea por completo. Este avance fue crucial para que otro neurocientífico de la época, Santiago Ramón y Cajal, planteara una propuesta revolucionaria.
Le correspondería a un médico español aportar una serie de conocimientos de decisiva importancia en ese campo de vital interés para la medicina.
Antes de continuar, hablemos un poco más sobre quien era Ramón y Cajal.
Santiago Ramón y Cajal, nacido en 1852 en Petilla de Aragón, Provincia Navarra en España, fue profesor de histología (la parte de la medicina que estudia los tejidos) en las Universidades de Valencia, Barcelona y Madrid., era un gran dubujante y aficionado a la fotografía. Al conocer el método sugerido por Golgi y los resultados que producía, le emocionó. "Expresé la sorpresa que experimenté al contemplar con mis propios ojos los poderes reveladores de la reacción del cromato de plata" escribió en una de sus memorias. Gracias a la novedosa técnica y a sus observaciones, describió con detalle numerosas regiones del sistema nervioso y su evolución durante el desarrollo embrionario y lo más importante: descubrió la extraordinaria ramificación de las neuronas a las que llamó "las mariposas del alma" dijo para referirse a unas determinadas neuronas de la corteza cerebral, donde hoy se sigue sosteniendo residen muchos de los secretos que explican los aspectos más complejos de la mente.
En 1869 su familia se trasladó a Zaragoza, donde su padre había ganado por oposición una plaza de médico de la beneficencia provincial y había sido nombrado, además, profesor interino de disección. En un ambiente familiar dominado por el interés por la medicina, se licenció en esta disciplina en 1873. Tras sentar plaza en la sanidad militar (1874), fue destinado a Cuba como capitán médico de las tropas coloniales.
A su regreso a España, en 1875, fue nombrado ayudante interino de anatomía de la Escuela de Medicina de Zaragoza. Dos años más tarde, en 1877, se doctoró por la Universidad Complutense de Madrid; por esa época, Maestre de San Juan le inició en las técnicas de observación microscópica.
Poco después de concluir sus estudios, Santiago Ramón y Cajal fue nombrado director de Museos Anatómicos de la Universidad de Zaragoza (1879) y más tarde catedrático de anatomía de la de Valencia (1883), donde destacó en la lucha contra la epidemia de cólera que azotó la ciudad en 1885. Ocupó las cátedras de histología en la Universidad de Barcelona (1887) y de histología y anatomía patológica en la de Madrid (1892).
En aquel entonces, la salud del médico español se vio quebrada por una enfermedad pulmonar que contrajo en esa época, lo que no le impidió dedicarse con fervor a la investigación sobre los tejidos del sistema nervioso. Para ello utilizó un colorante que aplicó a los tejidos cerebrales para estudiar las reacciones de las células. Sus descubrimientos se reunieron en la obra "Textura del sistema nervioso del hombre y los vertebrados", que presentó a los sabios más importantes del momento en 1889. Ramón y Cajal definió la neurona como la unidad funcional del sistema nervioso, en contra de las teorías existentes hasta esa fecha, que defendían la existencia de una red ininterrumpida de células nerviosas. El científico español creó la denominación de neurona y explicó que estas células se relacionan entre sí de acuerdo con sus diferentes funciones y no de un modo aleatorio. La importancia de los hallazgos del médico aragonés le hicieron recibir el Premio Nobel de Medicina en 1906.
A partir de 1888 se dedicó al estudio de las conexiones de las células nerviosas, para lo cual desarrolló métodos de tinción propios, exclusivos para neuronas y nervios, que mejoraban los creados por Camilo Golgi. Gracias a ello logró demostrar que la neurona es el constituyente fundamental del tejido nervioso. En 1900 fue nombrado director del recién creado Instituto Nacional de Higiene Alfonso XII. Estudió también la estructura del cerebro y del cerebelo, la médula espinal, el bulbo raquídeo y diversos centros sensoriales del organismo, como la retina.
Sin duda alguna, lo anterior, sentó las bases fundamentales del Sistema Nervioso al sostener que la neurona era la primera unidad o célula del tejido nervioso y demostró además que no todas las neuronas poseían la misma forma.
Mediante las diversas observaciones realizadas por Ramón y Cajal, éste se percató de que las neuronas eran unidades discretas, es decir, no estaban conectadas para formar un tejido, algo que el propio Golgi no había percibido, de hecho, Golgi siempre pensó que las neuronas formaban una malla contínua de tejido sin separaciones.
La teoría de Golgi sostenía que el tejido nervioso era una especie de matríz diáfana sin separaciones ente células en tanto que Cajal defendía la existencia de células en estrecha proximidad pero separadas. En aquella época no podía confirmarse la validez de la teoría de cajal, ya que el microscopio óptico no tenía la suficiente resolución para distinguir con claridad la separación entre las neuronas. Hoy conocemos estas brechas como "sinapsis", como lo bautizó el neurofisiólogo británico Charles Sherrington; pero Cajal, que sólo pudo intuir su existencia, las bautizó poéticamente como "besos protoplasmáticos".
En 1906, Camilo Golgi y Santiago Ramón y Cajal en reconocimiento a su trabajo sobre la estructura del sistema nervioso, recibieron de manera conjunta el premio Nobel de Fisiología.
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No fue sino hasta la década de 1950 con la aparición del microscopio electrónico, cuando por fin pudieron observarse estas estructuras y la idea de Cajal se demostró correcta. La inmensa mayoría de las neuronas en el cerebro se conectan mediante sinapsis. Sin embargo, ulteriores exploraciones también lograron revelar que aunque la estructura general del sistema nervioso responde a la estructura defendida por el español, existen casos especiales en los que la idea de Golgi también resultaba correcta: algunas neuronas están en contacto directo y abierto sin que exista la brecha de la sinapsis y sin que por tanto hagan falta mediadores químicos (neurotransmisores) para la comunicación entre ambas, sino que el impulso eléctrico se transmite directamente de una célula a otra. Estas llamadas uniones eléctricas se asemejan más a la hipótesis de Golgi, pero son muy poco frecuentes.
La teoría neuronal de Cajal revolucionó el conocimiento que se tenía del cerebro e inauguró una nueva era para la neurociencia. Pero su importancia, más que en las respuestas que ofreció, reside en las nuevas preguntas que planteaba ¡porque las neuronas tienen una forma tan ramificada? ¿acaso esas ramas recogen señales tal como las hojas de los árboles recogen la luz del sol ¿en que consisten esas señales?. Pronto comenzaría a desvelarse la naturaleza de las neuronas como células especiales, dedicadas a actuar como transmisores del impulso nervioso.
Hasta que se avanzó en los conceptos de excitabilidad y sinapsis, las ideas sobre la relación entre las neuronas fueron especulativas. Se hablaba de irritación neuronal y de corrientes nerviosas que fluían como si las neuronas fueran materiales conductores por los que la electricidad discurría sin interrupción, como si se tratara de cables eléctricos unidos en una gran red. Una vez comprendida la naturaleza eléctrica del impulso nervioso, aun quedaba mucho por descubrir. Entre otros aspectos, la idea de las conexiones neuronales como una gran red eléctrica continua dificultaba comprender como era posible regular y controlar el tráfico del impulso nervioso. Con el tiempo, los hallazgos fueron explicando como podía ejercerse este fino control. Varias sorpresas aguardaban a los investigadores. Entre ellas, que el sistema nervioso no sólo funcionaba por corrientes eléctricas, sino que existía otro componente químico y que la red de las neuronas no era algo continuo como se había imaginado en su primer momento.
Las células nerviosas, o neuronas, son las unidades estructurales y funcionales del sistema nervioso. Generan y conducen cambios eléctricos en forma de impulsos nerviosos. Se comunican químicamente con otras neuronas en los puntos de contacto denominados sinapsis. La neuroglía (literalmente, «cola de nervios») es el tejido conectivo del sistema nervioso. Las células de la neuroglía son tan numerosas como las neuronas presentes en el cerebro, y poseen importantes funciones nutritivas y de soporte.
Miles de millones de neuronas forman un caparazón o corteza en la superficie de los hemisferios cerebrales y cerebelosos. En este contexto, los núcleos son agregados de neuronas sepultadas en la sustancia blanca.
En el sistema nervioso central (SNC), casi todas las neuronas son multipolares, sus cuerpos celulares o somas poseen múltiples polos o puntos angulares. En todos los polos, exceptuando uno, emerge una dendrita que se divide repetidamente (Figura .1). En algunas neuronas, los tallos de las dendritas son lisos; en otras, los tallos presentan numerosas espinas cortas (fig. 2). Las dendritas reciben contactos sinápticos de otras neuronas, algunos en las espinas y otros en los tallos.
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FIGURA 1 Perfiles de neuronas del encéfalo.
(1) Célula piramidal, corteza cerebral. (2)
Célula neuroendocrina, hipotálamo. (3)
Neurona espinosa, cuerpo estriado. (4)
Célula en cesta, cerebelo. Las neuronas 1 y 3 muestran espinas dendríticas. A, axón; AC, axón colateral; D, dendritas.
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Ejemplos de varios tipos de neuronas que muestran las dendritas, soma y axones de células multipolares del córtex cerebeloso (A) y del córtex cerebral (B y C). Compárense con una célula seudounipolar del ganglio raquídeo (D) y con células bipolares de la retina (E) y del epitelio olfatorio (F).
Dicho de manera general, las neuronas son las células efectoras del sistema nervioso; es decir, están encargadas de procesar información de estímulos externos e internos y escoger la mejor respuesta motora y emocional para estos. Las neuronas son células altamente polarizadas cuya estructura se divide en tres regiones: las dendritas, que reciben la información; el cuerpo celular, también llamado soma; y el axón, encargado de transmitir la información procesada a otras neuronas o células efectoras (figura 2).
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Figura 2. Neurona piramidal de la región CA1 de la formación hipocampal del ratón. La neurona expresa un fluoróforo verde que permite su visualización usando un microscopio fluorescente. Se observa el cuerpo celular (c), múltiples dendritas cortas (d) y un axón (a) de gran extensión comparado con las dendritas. Fuente: cortesía del Dr. José Esteban, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.
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Las dendritas son ramificaciones del cuerpo celular ricas en receptores de neurotransmisores y neuropéptidos, que son sustancias químicas transmisoras de información liberadas por otras neuronas o por células especializadas en detectar estímulos sensoriales. Los receptores suelen estar agrupados en estructuras esféricas llamadas espinas dendríticas (figura 3). Cuando los neurotransmisores activan los receptores en las espinas causan un cambio local en el potencial de membrana. Ese cambio de potencial se transmite de forma pasiva hacia el cuerpo celular y se suma a los cambios generados en otras dendritas por la activación de los receptores de sus espinas.
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Figura 3. Ampliación de las dendritas de la figura 3.1. Es posible observar las espinas dendríticas (a), que son más visibles cuando tienen mayor concentración de fluoróforo (b). Fuente: cortesía del Dr. José Esteban, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.
El cuerpo de las neuronas contiene el núcleo y la mayoría de los organelos celulares. Las neuronas tienen uno de los metabolismos celulares más activos en el cuerpo, por lo que las enfermedades que afectan algún organelo celular —mitocondria, lisosoma, peroxisoma, citoesqueleto— tienden a presentar síntomas neurológicos. El retículo endoplasmático rugoso es particularmente abundante en el soma de las neuronas, de manera que las tinciones que reconocen este organelo — por ejemplo, la tinción de Nissl— se usan para identificar cuerpos neuronales. Los cuerpos neuronales no están ubicados de forma aleatoria en el sistema nervioso, sino que se agrupan y forman una región conocida como sustancia gris. En la sustancia gris, los cuerpos neuronales tienden a organizarse en cúmulos esféricos u ovoides, que reciben el nombre de núcleos en el snc o ganglios en el snp. También pueden conformar capas, como en las cortezas cerebrales y cerebelosas y el giro dentado del hipocampo. La sustancia gris que se encuentra en las superficies del cerebro y el cerebelo recibe el nombre de corteza cerebral y corteza cerebelosa, respectivamente. Para ilustrar mejor este concepto, la figura 4 presenta un corte histológico de la corteza cerebelosa.
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Figura 4. Microscopía de luz con tinción de hematoxilina-eosina de la corteza cerebelosa. Se observa la capa molecular adyacente a la piamadre, la capa granulosa adyacente a la sustancia blanca (sB) y entre estas dos, la capa de las células de Purkinge (*), en la que se pueden apreciar las prolongaciones dendríticas.
Si bien las neuronas tienden a tener múltiples dendritas, por lo general, solo tienen un axón, que presenta múltiples ramificaciones en su porción terminal. En cada una de estas ramificaciones existen diversas vesículas cargadas, generalmente, de un neurotransmisor y varios neuropéptidos, que son químicos transmisores de información. Las características exactas de ambos dependen del tipo de neurona. Las ramificaciones de la terminal axonal permiten que una neurona transmita información a otras neuronas, a células musculares o a células exo y endocrinas. La longitud de los axones es muy variable. Existen unos cortos que transmiten información a otras neuronas de la misma región. Hay otros que comunican diferentes regiones de la sustancia gris, recorriendo áreas donde no hay cuerpos neu-ronales. Estos están recubiertos de mielina (fibras nerviosas) y se organizan en paquetes denominados tractos o fascículos, que asemejan los cables de un circuito eléctrico. Las agrupaciones de fibras nerviosas mielinizadas forman la sustancia blanca. Los núcleos del snc son áreas de sustancia gris inmersas en sustancia blanca.
En la membrana celular del soma y el axón también existen receptores para neurotransmisores y neuropéptidos, pero en menor cantidad que en las dendritas. A nivel del citoesqueleto, los filamentos de actina e intermedios se encuentran en las dendritas, el soma y los axones; pero los microtúbulos solo se encuentran en el axón. Dado que las neuronas no se reproducen, no necesitan husos mitóticos, que estarían hechos de microtúbulos.
Muchas de las proteínas y neurotransmisores que se utilizan en la terminal axonal se sintetizan en el soma y se transportan a esta. Debido a la longitud de los axones, la difusión pasiva de estas sustancias entre el soma y la terminal axonal debería tomar mucho tiempo. Sin embargo, la neurona ha solucionado este dilema mediante el proceso de transporte axonal, en el que diferentes complejos proteicos se adhieren al producto que se quiere transportar y a los microtúbulos. Las proteínas capaces de degradar ATp en el complejo utilizan la energía generada para deslizar todo el complejo a lo largo del microtúbulo. Existen complejos especializados para transportar productos desde el soma hacia la terminal axonal (transporte ante-rógrado) y otros para ir en sentido opuesto (transporte retrógrado).
La región del cuerpo celular donde se origina el axón se conoce como cono axonal. Los cambios locales en el potencial de membrana que ocurren en las dendritas y en el soma se suman en el cono axonal. Si esa suma resulta en un potencial positivo (depolarización) por encima de un valor mínimo —o umbral, que es diferente para los distintos tipos neuronales—, en el cono axonal, se produce un cambio del potencial de membrana hacia valores altamente positivos llamado potencial de acción (figura 5). El potencial de acción viaja a través del axón; pero, a diferencia de los cambios de potencial locales en las dendritas y el soma, este no se transmite de forma pasiva, sino que se regenera continuamente para viajar largas distancias.
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Figura 5. Esquema del potencial de acción de una neurona granular del cerebelo de un ratón. La depolarización depende principalmente de canales de sodio, mientras que la repolarización e hiperpolarización dependen de canales de potasio. Fuente: cortesía de la Dra. Lori Isom, Departamento de Farmacología, Universidad de Michigan.
COMUNICACIÓN NEURONAL: SINAPSIS
La característica esencial del sistema nervioso es la capacidad de remitirse información unas células a otras. Esta propiedad no es un proceso pasivo de entrega de mensajes cerrados, sino que en cada paso se realiza un análisis del mensaje, procesándole y perfilando con exactitud sus contenidos.
El trasvase informativo entre las neuronas se produce a nivel de una unión especializada denominada sinapsis. A través de ella, la actividad eléctrica de una neurona, denominada neurona presináptica, influencia la actividad de una segunda denominada neurona postsináptica. Si la sinapsis se establece entre una neurona y un efector, sea músculo o glándula, se llama unión neuromuscular o neuroglandular.
Cada neurona establece un promedio de unas 1000 conexiones sinápticas y probablemente sobre ella recaen unas 10 veces más. Se ha estimado que si en el encéfalo existen unas 10 neuronas, habrá unas 10 sinapsis.
Las sinapsis que recibe una neurona se localizan en su mayor parte a nivel de las dendritas, sinapsis axodendríticas, en menor medida a nivel del soma, sinapsis axosomáticas y en algunos casos en el axón, sinapsis axoaxónicas. Independientemente de donde se localicen, desde el punto de vista funcional existen dos mecanismos de transmisión sináptica; la transmisión eléctrica y química.
SINAPSIS QUÍMICA
En la sinapsis química, no hay continuidad entra las neuronas, la transmisión de información se produce cuando la neurona presináptica libera una sustancia química o neurotransmisor, que se une a receptores localizados en la membrana postsináptica. La unión neurotransmisor-receptor desencadena cambios en la permeabilidad de la membrana que producirán un potencial graduado, el
potencial postsináptico o, sencillamente, el potencial sináptico.
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Elementos de una sinápsis química
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Elemento presináptico, botón terminal o botón sináptico. En la terminación del axón se encuentran almacenadas las vesículas sinápticas en cantidades variables. En el interior de las mismas se acumulan las moléculas de neurotransmisor en número fijo que puede ir desde 10.000 a 50.000 por vesícula, dependiendo del neurotransmisor analizado.
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Hendidura sináptica o espacio extracelular existente entre las membranas de la neurona pre y postsináptica. Este espacio puede ir desde los 20 nm hasta los 50 nm.
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Elemento postsináptico o receptores de membrana. En la membrana de la neurona postináptica se acumulan los receptores para los neurotransmisores. La unión del neurotransmisor con el receptor dará lugar a través de diferentes mecanismos a modificaciones del
potencial de membrana de la neurona postsináptica.
Secuencia de acontecimientos en el desarrollo de una sinápsis química
En el desarrollo de una sinapsis química se diferencian tres etapas:
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Liberación del neurotransmisor.
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Unión con el receptor.
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Transducción en la neurona postsináptica: potenciales postsinápticos.
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Liberación del neurotransmisor
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Aunque la salida del neurotransmisor puede realizarse a veces de manera espontánea, la mayor parte de las veces se produce sólo cuando un potencial de acción alcanza el terminal axónico. En la membrana del botón sináptico el número de canales de Ca++ dependientes de voltaje es 10 veces más alto que en otras partes de la membrana neuronal y cuando el potencial de acción despolariza esta membrana, abre estos canales y el Ca++ difunde masivamente al interior del axón. La concentración intracelular de Ca++ llega ser de esta forma 1000 veces mayor en cuestión de unos pocos cientos de microsegundos. Este incremento tan fuerte y tan rápido facilita la sincronización en la liberación del neu-rotransmisor.
La entrada de Ca++ produce la fusión y apertura de las vesículas situadas en la zona activa o compartimento disponible, y la movilización de las vesículas de un segundo compartimento de almacenamiento. A medida que entra más Ca++ en el terminal presináptico, mayor es la cantidad de vesículas sinápticas que llevan a cabo la exocitosis, y por lo tanto la cantidad de neurotransmisor vertido a la hendidura sináptica. La liberación del neurotransmisor se realiza de forma cuántica, es decir en cuantos (quanta) o paquetes, ya que cada vesícula contiene una cantidad fija de neurotransmisor y la liberación se hace por vesículas y no por moléculas de neurotransmisor. Así si una vesícula da lugar a la liberación de por ejemplo 10.000 moléculas de neurotransmisor, la exocitosis de dos o tres las liberará una cantidad de neurotransmisor doble o triple.
Para incrementar la velocidad de transmisión y reducir el costo energético de la regeneración del potencial de acción, algunos axones están recubiertos por una capa de lípidos llamada mielina, que determina el color de la sustancia blanca (figuras 4 y 6). Al llegar a la terminal axonal, el potencial de acción hace que los canales de calcio de la membrana celular se abran y que el calcio libre ingrese a la terminal. El calcio genera la fusión de las vesículas cargadas de neurotransmisores y neuropéptidos con la membrana celular, liberando las señales químicas al espacio extracelular entre la terminal axonal y la membrana de otras células o las espinas dendríticas de otra neurona.
La combinación de una terminal axonal, la dendrita de otra neurona y el espacio extracelular entre ambas se llama sinapsis química o solo sinapsis en la mayoría de la literatura. La neurona que libera el neurotransmisor se denomina neurona presináptica; la neurona cuya dendrita detecta el neurotransmisor es la neurona postsináptica, y la extensión entre las dos es el espacio sináptico (figura 6). Las sinápsis compuestas de una neurona presináptica y una célula muscular pos-tsináptica se denominan uniones neuromusculares.
En muchas ocasiones, las dendritas de la neurona postsináptica no solo cambian su potencial de membrana en respuesta a los neurotransmisores liberados por la neurona presináptica, sino que también pueden liberar factores de crecimiento y neuropéptidos al espacio sináptico. Estas sustancias cruzan el espacio sináptico y actúan sobre receptores en la terminal axonal de la neurona presináptica. Las sustancias que viajan en sentido retrógrado tienen dos funciones:
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Prevenir que la neurona presináptica libere mucho neurotransmisor.
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Prevenir la apoptosis de las neuronas presinápticas, ya que las neuronas que no forman sinapsis funcionales con otras células entran en un proceso de muerte programada.
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Figura 6. Micrografía electrónica de nervio ciático de ratón. Se observa un axón (A), rodeado por la capa de mielina (M). Al interior del axón son evidentes algunas mitocondrias (Mi) y abundantes microtúbulos (-). La capa de mielina se ancla a la membrana axonal por medio de las asas paranodales (Ap) —formando el paranodo— y deja descubierta una región denominada el nodo de Ranvier (N). Fuente: cortesía de la Dra. Lori Isom, Departamento de Farmacología, Universidad de Michigan.
Otro tipo de comunicación neuronal es la sinapsis eléctrica, en la que los citoplasmas de las neuronas pre y postsináptica están fusionados mediante canales de membrana llamados uniones gap. Esta sinapsis permite que los cambios de voltaje en la membrana de una neurona se transmitan a la otra a mayor velocidad que mediante sinapsis química. Como el cambio de voltaje puede difundirse en cualquier dirección, cualquiera de las neuronas puede ser la presináptica en una sinapsis eléctrica.
En una microscopía de luz se pueden diferenciar las dendritas, el soma y el axón porque cada uno posee proteínas u organelos celulares específicos.
En las dendritas se encuentran las proteínas ß III tubulina, MAP2 y doble cortina, así como los componentes de las espinas dendríticas. El cuerpo celular normalmente se reconoce por la presencia del retículo rugoso endoplasmático, usando tinción de Nissl, o del núcleo, y marcadores para ácidos nucleicos o para factores de transcripción.
Como se mencionó antes, estas tinciones se pueden usar para localizar núcleos o cortezas en el sNc y para identificar la organización de los mismos.
Finalmente, el axón presenta las proteínas Taul y ankirina G de forma exclusiva. Al identificar sus distintos componentes, las neuronas se pueden clasificar en: multipolares, que tienen un axón y múltiples dendritas protruyendo del soma; bi-polares, que poseen solo un axón y una dendrita extendiéndose del soma; y pseudomonopolares, en las que el soma genera una sola proyección que luego se divide en una prolongación axonal y una dendrítica. También se pueden usar anticuerpos contra las enzimas que generan los distintos neurotransmisores o contra los mismos neurotransmisores y neuropéptidos, para saber qué sustancias liberan las neuronas en una región del sistema nervioso.
Las sinápsis eléctricas son frecuentes en los invertebrados y los vertebrados inferiores y se han detectado en algunas áreas del sistema nervioso de los mamíferos. Consisten en la estrecha yuxtaposición (2nm) de las membranas pre y postsinápticas de ambas células, a través de la cual sus citoplasmas se unen mediante numerosos túbulos o conexones formados por moléculas proteicas de transmembrana de ambas células. El agua y los iones y moléculas pequeñas se mueven con libertad a través de estos conexones.
Las sinapsis eléctricas son vías de baja resistencia entre neuronas, y la transmisión es inmediata porque en ella no participan mediadores químicos.
A diferencia de la mayoría de las sinapsis químicas, las eléctricas no están polarizadas y el sentido de la transmisión fluctúa con los potenciales de membrana de las células conectadas. A los conjuntos de conexiones que unen células se les designa con el término general de uniones de hendidura.
TRANSDUCCIÓN EN LA NEURONA POSTSINÁPTICA:
POTENCIALES POSTSINÁPTICOS
Hay dos tipos de sinapsis químicas:
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Sinápsis excitatoria: la unión del neurotransmisor al receptor produce una despolarización de la membrana postsináptica llamada potencial excitatorio postsinático, PEPS. EI PEPS es un potencial electrotónico o graduado; su amplitud depende del número de canales abiertos y se propaga con decremento.
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Sinápsis inhibitoria: la unión del neurotransmisor al receptor produce una hiperpolari-zación de la membrana postsináptica llamada potencial inhibitorio postsináptico, PIPS. El PIPS es igualmente un potencial graduado.
Características de los potenciales postsinápticos
a) Amplitud: los potenciales postsinápticos son de pequeña amplitud, ya que pueden medir entre 0,2 a 0,4 mV. Normalmente se requieren múltiples potenciales postsinápticos para que la neurona postsináptica alcance el umbral.
b) Duración: a diferencia de los potenciales de acción que tienen un desarrollo temporal muy rápido, los potenciales postsinápticos presentan una duración muy larga, por término medio pueden durar unos 15 mseg.
Retardo o retraso sináptico: desde la llegada del potencial de acción al terminal presináptico hasta que se producen los cambios de potencial en la membrana postsináptica hay una latencia de 0,3 a 0,5 ms.
Fatiga sináptica: la respuesta postsináptica va declinando en amplitud pudiendo llegar a desaparecer si la frecuencia de potenciales de acción de la neurona presináptica es muy alta. Esto es debido al agotamiento del neurotransmisor, ya que si se aplica externamente la sinapsis responde.
Dependencia del medio externo, las sinapsis química por el hecho de utilizar una sustancia que ha de recorrer el espacio extracelular está sometida a las influencias que se puedan producir en dicho medio.
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La despolarización causada por una respuesta sináptica se llama excitatoria. potencial postsináptico (EPSP) (© Nrets).
Bases iónicas de los potenciales postsinápticos
La generación de un PEPS puede obtenerse normalmente mediante la apertura de canales de Na+ y K+, la fuerza de conducción es mucho mayor para el Nat que para el K+, lo cual provoca un flujo neto de entrada de Nat despolarizando la membrana. También la apertura de canales de Ca++ o el cierre de canales de K* da lugar a un respuesta excitatoria. La generación de un PIPS puede realizarse bien por apertura de canales de Cl o K+ y también por el cierre de canales de N+.
Activación de la neurona postsináptica o la neurona postsináptica como un integrador
La mayoría de las neuronas tiene miles de sinapsis sobre su membrana, y probablemente, cientos de ellas están activas simultáneamente. En un momento dado, por tanto, el potencial de membrana de una neurona depende del número de sinapsis activas, tanto excitatorias como inhibitorias.
Los potenciales postsinápticos presentan una amplitud muy pequeña. Para que la membrana de una neurona se despolarice hasta el valor umbral (de 15 a 25 mV. más positivo que el valor de reposo) y genere un potencial de acción, es necesario que se "sumen" los efectos de muchas sinapsis de tipo excitador. Así sobre la membrana postsináptica se van produciendo procesos sumatorios que permitirá (o no) que el potencial de membrana alcance el umbral de despolarización y se genere un potencial de acción.
Mecanismos de integración sináptica
Existen varios mecanismos mediante los cuales una neurona postsináptica puede realizar la integración de las entradas sinápticas:
1) Sumación. Este proceso implica que la neurona postsináptica esta realizando un proceso continuo de suma de los potenciales sinápticos que llegan hasta ella. Existen dos tipos de sumación.
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Espacial: cuando los potenciales sinápticos se producen de forma simultánea en diferentes regiones de la membrana neuronal.
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Temporal: cuando los potenciales sinápticos se producen en la misma región de membrana, pero se suman en el tiempo ya que aprovechando su larga duración se genera un potencial sináptico sin haber concluido el anterior, es decir sin que la membrana haya vuelto a su valor de reposo.
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El diagrama de integración sináptica muestra la respuesta eléctrica de una neurona a múltiples entradas sinápticas. Las respuestas sinápticas se suman para hacer que la neurona postsináptica active un potencial de acción (© Nrets).
2) Facilitación e inhibición presináptica. Se puede variar la eficacia sináptica a corto plazo mediante modificaciones en la entrada y acumulación de Ca+ en el terminal presináptico, afectando logicamente de esta manera a la cantidad de neurotransmisor liberado. Este tipo de modulación se realiza a través de sinapsis axo-axónicas, las cuales permiten cambiar el potencial de membrana en reposo de la neurona presináptica, pudiendo así hacer inoperante una sinapsis eficaz; o, por el contrario, obtener una gran eficacia en una sinápsis débil.
Las neuronas son células especializadas en el envío y la recepción de señales eléctricas transmitidas a través de sustancias químicas. El cuerpo celular de la neurona contiene el núcleo, y su citoplasma se conoce como pericarion. Las dendritas son prolongaciones ramificadas, generalmente cortas, que reciben señales de otras neuronas. La mayoría de las neuronas del SNC posee varias dendritas y, por tanto, tiene una forma multipolar. Al extenderse en varias direcciones, las dendritas permiten que la neurona pueda recibir impulsos de orígenes diversos. Cada neurona tiene un solo axón; esta prolongación, cuya longitud puede variar de forma considerable dependiendo del tipo de neurona, típicamente conduce impulsos que se alejan del cuerpo celular. Algunas neuronas no tienen axones, por lo que sus dendritas conducen señales en ambas direcciones. Los axones de las neuronas eferentes de la médula espinal y el encéfalo están situados en los nervios raquídeos y craneales y terminan en fibras musculares estriadas o en células nerviosas de ganglios autónomos. El término neurita se aplica a cualquier tipo de prolongación neuronal, ya sea un axón o una dendrita.
Según la teoría neuronal, cada neurona es una unidad estructural y funcional. Esta teoría fue propuesta a finales del siglo xIx por contraposición a la idea que se tenía entonces de que las células nerviosas formaban una red continua o sincitio. En el marco de la teoría celular, el concepto de unidad autónoma de la neurona fue postulado por His, basándose en estudios embriológicos, por Forel tras observar las respuestas de las células nerviosas a las lesiones y por Ramón y Cajal a partir de sus observaciones histológicas. La teoría neuronal fue ampliamente difundida gracias a una revisión de Waldeyer sobre la individualidad de las células nerviosas. La ausencia de continuidad citoplasmática entre las neuronas en las si-napsis quedó demostrada de forma concluyente en la década de 1950, al obtenerse microfotografías electrónicas con suficiente resolución para mostrar las estructuras de membranas celulares contiguas muy cercanas.
Tamaños y formas diversos de las neuronas
Aunque todas las neuronas cumplen con los principios generales que ya hemos indicado, existe una gran diversidad estructural entre ellas. El tamaño del cuerpo celular varía desde los 5 um de las células más pequeñas de los circuitos complejos hasta los 135 um de las motoneuronas (o neuronas motoras) de mayor tamaño. La morfología de las dendritas, en especial el patrón de sus ramificaciones, también es muy variable y característico de cada grupo de células. El axón de una neurona de un circuito local puede ser muy corto (de tan sólo 100 um) y su diámetro puede ser inferior a 1 um de diámetro, pudiendo carecer de vaina mielínica. En cambio, el axón de una motoneurona que inerva un músculo del pie tiene casi 1 m de largo y 10 um de diámetro, y está recubierto por una vaina de mielina de hasta 5 um de grosor. (En los animales de gran tamaño, como las jirafas y las ballenas, pueden encontrarse axones mucho más largos.)
Las neuronas forman ganglios en el sistema nervioso periférico y láminas (capas) o grupos denominados núcleos en el SNC. Las neuronas de gran tamaño de un núcleo o región equivalente se llaman células principales, y sus axones llevan la información codificada de la región que contiene sus cuerpos celulares hasta otras partes del sistema nervioso. Las dendritas de una célula principal contactan con las terminales axónicas de células principales de otras áreas y de neuronas de menor tamaño de áreas cercanas denominadas células internunciales, neuronas de los circuitos locales o, simplemente, interneuronas. En muchas áreas del encéfalo, el número de interneuronas supera con mucho al de células principales.
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Esta imagen ilustra el aspecto de neuronas grandes y pequeñas tal como se observan en muestras teñidas por el método de Golgi.
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Elementos de la estructura axónica. Características ultraestructurales de un pequeño axón mielínico en una sección transversal de un nervio periférico (A) y una vista longitudinal en un nódulo de Ranvier de un axón mielínico en el sistema nervioso central (B). Dibujo de la arborización terminal completa de un axón en el tálamo reconstruida a partir de secciones seriadas (C).
Técnicas neurohistológicas
Las características estructurales de las neuronas y los neurogliocitos no pueden apreciarse suficientemente en los cortes preparados por los métodos generales de tinción como el de hematoxilina y cosina, tan utilizado por los anatomopatólogos. En microscopía óptica, son más adecuados otros métodos especializados de tinción. También puede obtenerse información adicional con microscopios electrónicos y a partir de estudios histoquímicos en los que se localizan compuestos químicos funcionalmente importantes en las células y en partes de ellas donde se sintetizan o almacenan dichos compuestos.
Los colorantes catiónicos, que se denominan «tinciones de Nissl» cuando se aplican al tejido nervioso, se fijan al ADN y al ARN. Por ello, permiten identificar los núcleos de todas las células y la sustancia citoplasmática de Nissl (el ARN del retículo endoplasmático rugoso) de las neuronas (fig. 7).
Los métodos de tinción con plata reducida producen depósitos oscuros de plata coloidal en diversas estructuras, en especial en los filamentos proteináceos que contienen los axones (fig. 8).
Existen otros métodos de plata que pueden emplearse para demostrar la presencia de distintos tipos de neuroglía.
Las tinciones para mielina se basan en la afinidad de ciertos colorantes por las proteínas hidrófobas y por las proteínas unidas a fosfolípidos y revelan los principales haces de fibras.
El método de Golgi, del cual existen numerosas variantes, es de gran valor para el estudio de la morfología neuronal, en particular de las dendritas. En este método se hacen precipitar sales insolubles de plata o mercurio en el interior de las células de bloques de tejido que, a continuación, se separan en cortes gruesos. Algunas neuronas y las ramas más finas de sus dendritas se observan de color negro sobre un Fondo claro (fig. 9). En ocasiones, los neurogliocitos se aprecian del mismo modo, pero los axones (so-bre todo si están mielinizados) no suelen teñirse.
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FIGURA 7. Motoneurona de la médula espinal. La tinción con violeta de cresilo permite observar sus cuerpos de Nissl y un nucléolo prominente (× 800).
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FIGURA 8. Cuerpo celular de una neurona del encéfalo, rodeada por axones. Observense el nucléolo y un pequeño cuerpo accesorio de Cajal en el núcleo. (Tinción realizada mediante uno de los métodos de nitrato de plata de Cajal, × 1000.)
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FIGURA 9. Célula piramidal de la corteza cerebral, teñida con la técnica de Golgi. El cuerpo celular se encuentra en el tercio inferior de la fotografía y las dendritas se extienden verticalmente hacia la superficie cortical. E axón no es visible. (× 90; cortesía del Dr. E. G. Bertram.)
Una importante característica de estos métodos es la tinción aleatoria de solamente una pequeña proporción de células, lo cual permite obtener una buena resolución de los detalles estructurales de los árboles dendríticos de cada neurona.
Las técnicas de llenado proporcionan imágenes similares a las obtenidas por el método de Golgi, pero con neuronas aisladas que han sido estudiadas desde el punto de vista fisiológico. En estos métodos, se inyecta en la neurona un ion, una enzima o un colorante fluorescente que puede detectarse por métodos histoquímicos a través de una micropipeta que se ha usado para realizar un registro eléctrico intracelular.
Algunos colorantes lipofílicos fluorescentes se desplazan lateralmente en las membranas celulares. Esta técnica se puede aplicar en tejido fresco o fijado, y se usa para estudiar las conexiones neuronales a distancias de hasta 5 mm.
Los métodos histoquímicos e inmunohistoquímicos se utilizan para localizar sustancias contenidas en poblaciones específicas de neuronas, como neurotransmisores y enzimas que participan en su síntesis o su degradación. Varios sistemas de neuronas que no se conocían con anterioridad se han identificado gracias a estos métodos. En las técnicas inmunohisto-químicas, las sustancias se detectan en los tejidos al unirse a anticuerpos específicos. Los métodos inmunohistoquímicos de detección de proteínas especificas de determinadas células han sustituido en gran medida a los métodos tradicionales de plata para la tinción de axones y células gliales.
La microscopía electrónica revela con gran detalle la estructura interna de las neuronas y las especializaciones que existen en las uniones sinápticas, aunque la necesidad de usar cortes muy finos dificulta la reconstrucción en tres dimensiones. La microscopía electrónica puede combinarse con la tinción por métodos de Golgi o con técnicas inmunohistoquímicas.
La microscopía confocal permite examinar cortes ópticos finos que se encuentran en muestras de mayor grosor preparadas para microscopía óptica (generalmente, por Auorescencia). Estas técnicas mejoran la resolución y permiten superponer imágenes por medios digitales, con lo que se obtiene una visión clara del grosor de la muestra. En las imágenes confo-cales, las localizaciones inmunohistoquímicas pueden combinarse con técnicas de llenado o de transporte axónico.
Citología de la neurona
La figura 10 muestra las partes de una neurona multipolar.
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FIGURA 10. Imagen dibujada a partir de microfotografía electrónica que muestra las partes de una neurona. Las mitocondrias se muestran en verde y las terminales sinápticas de otras neuronas, en amarillo.
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Superficie celular
La membrana celular que limita la neurona tiene una especial importancia por la función que desempeña en el inicio y la transmisión de señales. La membrana plasmática o plasmalema es una doble capa de moléculas de fosfolípidos cuyas cadenas hidrófobas se dirigen hacia la parte media de la mem-brana. En esta estructura se encuentran incrustadas moléculas proteicas, muchas de las cuales atraviesan todo su grosor. Algunas proteínas transmembrana proporcionan canales hidrofílicos que permiten la entrada y la salida de la célula de iones inorgánicos por difusión. Los principales iones (Na, K*, Ca'*, Cr) tienen su propio canal molecular, y existen también canales mixtos por los que pasan diversos iones, como los de Nat y K* o los de Na*, K* y Ca*. Algunos canales están controlados por voltaje, lo cual significa que se abren y se cierran en respuesta a cambios de potencial eléctrico transmembrana. Otros canales se abren por la acción de ligandos como los neuro-transmisores, que se unen a receptores específicos.
Los impulsos nerviosos se propagan (conducen) a lo largo de la membrana celular de la superficie neuronal, en el fenómeno de la conducción. Las bombas son moléculas proteicas presentes en las membranas celulares que utilizan energía (del trifosfato de adenosina [ATP]) para mover iones contra gradientes de concentración. La acción de la bomba ATPasa de Na/K permite la entrada de iones potasio y la salida de iones sodio de la célula, lo cual da lugar a una carga neta negativa en su interior y contribuye a crear el potencial de membrana. Los receptores son moléculas proteicas que responden a estímulos químicos específicos, normalmente produciendo la apertura de canales asociados.
Señalización en las neuronas
Los iones más abundantes en el líquido extracelular son el sodio (Na) y el cloro (Cl). En el interior de las células, el principal catión es el potasio (K*), que es neutralizado por los aniones orgánicos de los aminoácidos y las proteínas. Tanto el líquido extracelular como el citoplasma son eléctricamente neutros y poseen la misma presión osmótica. Como consecuencia de ello, existe una diferencia de potencial a través de la membrana: cuando la neurona no está transmitiendo una señal, la carga del interior es negativa (-70 mV) con respecto al exterior. Este potencial de reposo de la membrana se opone a la difusión de K* hacia fuera de la célula y a la de Cl hacia su interior, porque las cargas de signo contrario se atraen y las del mismo signo se repelen. La membrana es mucho menos permeable al Na, ya que los canales dependientes de voltaje para este catión están cerrados como consecuencia del potencial de reposo. Asimismo, los cationes del citoplasma son demasiado grandes para atravesar la membrana. Las concentraciones de iones se mantienen gracias a la actividad de la bomba de sodio.
Las señales transmitidas por una neurona son cambios en la diferencia de potencial a través del plasmalema. En reposo, el citoplasma es negativo (su carga es de alrededor de -70 mV) con respecto al líquido extracelular. Esta diferencia se invierte hasta alcanzar + 40 mV cuando el axón recibe un estímulo suficientemente intenso. Esta inversión, que se denomina potencial de acción o impulso nervioso, se propaga a lo largo del axón. Los potenciales de acción son fenómenos de «todo o nada»; en cambio, las dendritas y el cuerpo celular responden a los estímulos mediante cambios graduales de potencial. Cuando el potencial de membrana disminuye hasta un umbral de -55 mV en el segmento inicial de un axón, se desencadena un potencial de acción.
Núcleo y citoplasma
El núcleo de la neurona suele estar situado en el centro del cuerpo celular. En las neuronas de gran tamaño es vesicular (es decir, la cromatina se encuentra dispersa en partículas finas), pero en la mayoría de las neuronas más pequeñas, la cromatina forma acumulaciones densas. De forma característica, existe solamente un nucléolo prominente. La cromatina sexual (fig. 10), que sólo tienen las mujeres, fue descubierta inicialmente en los grandes núcleos de motoneuronas.
En el citoplasma del cuerpo celular (fig. 11) predominan los orgánulos especializados en la síntesis proteica (retículo endoplasmático rugoso y polirribosomas) y la respiración celular (mitocondrias). También se observa un aparato de Golgi bien desarrollado, donde se añaden cadenas secundarias de hidratos de carbono a las moléculas de proteinas que se empaquetan en vesículas unidas a la membrana que entrarán o pasarán a través de la membrana superficial de la célula. En la microscopía óptica, el retículo endoplasmático rugoso es muy visible en forma de cuerpos estriados de Nissl (v. fig. 7).
Los orgánulos filamentosos son más visibles en las neuritas. Los neurofilamentos (que tienen un diámetro de 7,5 nm a 10 nm) están formados por proteínas estructurales similares a las de los filamentos intermedios de otros tipos de células. Cuando se reúnen en haces, forman las neurofibrillas de la microscopía óptica. Los microtúbulos, que tienen un diámetro externo de 25 nm, participan en el transporte rápido de moléculas proteicas y pequeñas partículas en ambas direcciones a lo largo de los axones y las dendritas. Los microfilamentos (de 4 nm) están formados por actina, una proteína contráctil; se encuentran en el interior del plasmalema y son particularmente numerosos en los extremos de las neuritas en crecimiento.
El citoplasma de las neuronas contiene también pequeñas cantidades de vesículas unidas a la membrana denominadas lisosomas, que contienen enzimas que catalizan la degradación de moléculas de gran tamaño que no son útiles para la célula. Las neuronas pueden contener también dos tipos de gránulos con pigmentos. La lipofuscina es un pigmento de color marrón amarillento que se forma en los lisosomas y se acumula con la edad, y la neuromelanina es un pigmento negro que se encuentra solamente en las neuronas que utilizan carecolaminas (dopamina o noradrenalina) como neurotransmisores.
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FIGURA 11. Microfotografía electrónica de parte del cuerpo celular de una neurona del área preóptica de un encefalo de conejo. Las series de membranas, junto con los poliribosomas libres entre ellas, constituyen el material de Nissl de la microscopia óptica. M, mitocondria; Memb, membranas del retículo endoplasmático; MP, membrana plasmática de la superficie celular; N, núcleo. (× 36 000; cortesia del Dr. R. Clattenburg.)
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Neuritas
Las dendritas se originan a partir del cuerpo celular y se ramifican a su alrededor. En algunas neuronas, las ramas de menor tamaño poseen un gran número de prolongaciones diminutas denominadas espinas dendríticas o gémulas, que participan en las sinapsis. La superficie del cuerpo celular también está incluida en el campo receptor de la neurona.
El axón, único, tiene un diámetro uniforme en toda su longitud. En las interneuronas, es una prolongación corta y se ramifica en su extremo terminal para establecer sinapsis con neuronas vecinas. Algunas interneuronas no tienen axón, por lo que sólo pueden conducir cambios graduados del potencial de membrana. En las células principales, el diámetro del axón aumenta proporcionalmente a su longitud.
Del axón también pueden salir ramas colaterales en ángulo recto. Las ramas terminales, que se denominan telodendria, suelen tener en su extremo terminales sinápticas (o botones terminales), que están en contacto con otras células. El citoplasma del axón es el axoplasma, y su membrana celular, el axolema.
En el axoplasma existen neurofilamentos, micro-túbulos, mitocondrias diseminadas y fragmentos de retículo endoplasmático liso.
Mielina
El axón de una célula principal suele estar rodeado por una vaina de mielina, que empieza cerca del origen del axón y finaliza cerca de su ramificación terminal.
La mielina es depositada por células de la neuroglía: células de Schwann en el sistema nervioso periférico y oligodendrocitos en el SNC. La vaina está formada por capas superpuestas de membranas plasmáticas gliales. Las interrupciones en dicha vaina son los nódulos de Ranvier, que indican uniones entre regiones formadas por distintas células de Schwann u oligoden-drocitos. Los movimientos de iones característicos de la conducción de los impulsos en un axón mielínico se producen solamente en estos nódulos. De este modo, se produce una conducción saltatoria en la cual el potencial de acción salta eléctricamente de un nódulo al siguiente, por lo que la señalización es mucho más rápida en los axones mielínicos que en los amielínicos.
Una fibra nerviosa está constituida por un axón y su vaina de mielina o, en las fibras amielínicas, sólo por el axón. Cuanto mayor es el diámetro de una fibra, más rápida es la conducción del impulso nervioso.
Las vainas de mielina se depositan a lo largo de la última etapa del desarrollo fetal y durante el período posnatal temprano de vida tal como se muestra (en el caso de las fibras periféricas) en la figura 12. La ultraestructura de la vaina se muestra en la figura 13.
Cada célula de Schwann mieliniza solamente un fragmento de un axón pero, en el SNC, cada prolongación de un único oligodendrocito contribuye a la mielinización de fragmentos de axones diferentes (fig. 14).
Los experimentos realizados con nervios periféricos de animales muestran que todas las células de Schwann pueden sintetizar vainas de mielina y que cada neurona determina si los neurogliocitos que rodean a su axón formarán o no dicha vaina.
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FIGURA 12.. A) Vaina de mielina y célula de Schwann tal como se observan (en condiciones ideales) mediante mi-croscopía óptica. B-D) Etapas sucesivas del desarrollo de la vaina de mielina a partir de la membrana plasmática de una célula de Schwann. E) Ultrastructura de un nodo de Ranvier, en sección longitudinal. F) Relación entre una célula de Schwann y varios axones amielínicos.
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FIGURA 13. Vista de un oligodendrocito, con sus extensiones citoplasmáticas que forman las vainas de mielina de axones en el sistema nervioso central. (Modificado de Bunge MB, Bunge RP, Ris H. Ultrastructural study of remyelinization in an experimental lesion in adult cal spinal cord. / Biophys Biochem Cyto/ 1961;10:67-94.)
Conducción saltatoria en axones mielínicos
Fibras nerviosas
Una fibra nerviosa es un axón con su vaina de miclina, si la tiene, y las células de la glía envolvente. La velocidad de conducción de un impulso a lo largo de una fibra nerviosa aumenta con su diámetro. Los axones más grandes poseen vainas de mielina más gruesas y, por consiguiente, tienen los mayores diámetros externos. El diámetro de un axón es de alrededor de dos tercios del diámetro externo total de la fibra. Los axones mas delgados que suelen conducir impulsas más lentamente, no tienen mielina.
Las fibras nerviosas periféricas se clasifican en distintos grupos de acuerdo con su diámetro externo y su velocidad de conducción. Los axones del SNC no son can fáciles de clasificar porque existe una gran variabilidad en sus diámetros.
Velocidad de conducción y potencial de acción compuesto
Sinapsis
Las neuronas actúan sobre otras neuronas en sus puntos de unión o sinapsis. El término que significa conjunción o conexión fue acuñado por Sherrington en 1897. Los potenciales de acción, que pueden propagarse en cualquier dirección a lo largo de la superficie de un axón, toman una dirección que en condiciones fisiológicas viene determinada por polaridad permanente en la mayoría de las sinapsis, en las que la transmisión se produce desde el axón de una neurona a la dendrita o el pericarion de otra neurona. Por ello, los potenciales de acción se inician en el cono axónico y se propagan alejándose del cuerpo celular.
Sinapsis químicas
Los puntos de contacto funcional entre dos neuronas o entre una neurona y una célula efectora se denominan sinapsis. Las características estructurales detalladas de las sinapsis solamente pueden observarse mediante microscopía electrónica. La mayoría de las uniones sinápticas en los animales vertebrados son sinapsis químicas. Las membranas superficiales de las dos células están engrosadas por el depósito de proteínas (receptores y canales iónicos) en sus superficies citoplasmáticas. La hendidura sináptica que las separa contiene una glucoproteína densa ante los electrones que no se encuentra en el espacio extracelular general.
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FIGURA 14. Microfotografía electrónica de una sinapsis axodendrítica de tipo I de Gray (asimétrica) en el hipotálamo del conejo. D, dendrita; M, mitocondria; Post, membrana postsináptica; Pre, membrana presináptica; VS, vesículas sináticas. (× 82 000; cortesía del Dr. R. Clattenburg.)
La neurita presináptica que, en la mayoría de los casos, es una rama de un axón, se denomina terminal sináptica o botón terminal (por su aspecto en la microscopía óptica). Una terminal sináptica contiene numerosas mitocondrias y una agrupación de vesículas sinápticas, que son orgánulos de un diámetro de 40 mm a 150 nm (fig. 2-14) que están unidos a la membrana y contienen neurotransmisores químicos. Las vesículas pueden ser esféricas (en las sinapsis de tipo I de Gray, que suelen ser excitadoras) o elipsoidales (en las sinapsis de tipo II de Gray, que utilizan el neurotransmisor inhibidor y-aminobutírico [GABA]).
Las sinapsis de tipo I son asimétricas y tienen depósitos de material fibrilar mucho más gruesos en la membrana postsináptica que en la presináptica.
La estructura postsináptica suele ser una dendrita. A menudo, posee una prolongación pedunculada denominada espina dendrítica, que invagina la neurita presináptica. Por lo general, las sinapsis se agrupan en una dendrita o una terminal axónica para formar una estructura de gran tamaño denominada glomérulo o complejo sináptico. En el SNC, las proyecciones citoplasmáticas de los astrocitos protoplasmáticos intervienen estrechamente en los complejos sinápticos, limitando la difusión en los espacios intracelulares de los neurotransmisores y los iones orgánicos liberados como el calcio y el potasio. Estos iones y pequeñas moléculas se absorben hacia el interior del citoplasma de los astrocitos desde donde pueden difundir, gracias a las uniones de hendidura, a los astrocitos adyacentes.
En la figura 15 se muestran distintos tipos de sinapsis químicas.
Los mecanismos más frecuentes de transmisión de señales de una neurona a otra son las sinapsis axodendrítica y axosomática. Las sinapsis axoaxónicas están situadas estratégicamente para interferir con el inicio de los impulsos en los segmentos iniciales de otros axones o con las actividades de otras terminales sinápticas. Las sinápsis dendrodendríticas pueden modificar la respuesta de una neurona ante señales en otras sinapsis y se dan a través de uniones de hendidura.
Cuando el potencial de membrana de una neurita presináptica se invierte por la llegada de un potencial de acción (o, en el caso de la sinapsis dendrodendrítica, se reduce suficientemente mediante una fluctuación graduada), se abren los canales de calcio y los iones de Ca+ difunden hacia el interior de la célula debido a que se encuentran en una concentración mucho mayor en el líquido extracelular que en el citoplasma. La entrada de calcio activa la fusión de vesículas sinápticas en el plasmalema terminal, con la consiguiente liberación de neurotransmisores y neuromoduladores en la hendidura sináptica. Los neurotransmisores clásicos estimulan o inhiben a la célula postsináptica, mientras que los neuromoduladores ejercen otras acciones, entre ellas la modificación de la respuesta a los neurotransmisores.
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FIGURA 15. Ultraestructura de varios tipos de sinapsis. Las áreas verdes corresponden a las prolongaciones citoplasmásticas de los astrocitos. A, axones; D, dendritas.
Después de atravesar la hendidura sináptica, las moléculas de transmisor se combinan con los receptores de la célula postsináptica.
Si la interacción transmisor-receptor es de tipo excitador, se produce la entrada de iones Nat y Cat y la salida de iones K+ en los sitios postsinápticos. En cambio, la inhibición suele dar lugar a la apertura de canales de cloro en la membrana postsináptica, que se hiperpolariza temporalmente como consecuencia de la difusión de iones Cl hacia el citoplasma. También causa cierta inhibición la apertura de los canales de potadio, que permite que estos iones salgan de la célula, lo cual resulta en una carga neta negativa en el interior de la célula, como ocurre con la entrada de iones CI. Estos cambios en el potencial de membrana se suman en toda la superficie receptora de la neurona postsináptica. Si el cambio eléctrico neto alcanza un umbral de despolarización de alrededor de -55 mV en el cono axónico, se inicia un potencial de acción que se propagará a lo largo del axón. Por tanto, la suma de las respuestas postsinápticas en el campo receptivo de una neurona determina si, en determinado momento, se enviará o no un impulso a lo largo del axón.
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Neurotransmisores y neuromoduladores
Compuesto
Localización y funciones
Aminoácidos
Glutamato
Neurotransmisor excitador de todo el SNC
GABA
Neurotransmisor inhibidor de todo el SNC
Glicina
Neurotransmisor inhibidor del tronco encefálico y la médula espinal
Aminas y Compuestos
Acetilcolina
Neurotransmisor excitador utilizado por las motoneuronas, todas las neuronas autónomas preganglionares y algunas neuronas autónomas posganglionares. En el SNC, la acetilcolina es el neurotransmisor o neuromodulador empleado por las neuronas de ciertos núcleos de la formación reticular y en núcleos del prosencéfalo que se proyectan a la corteza cerebral
Dopamina
Utilizada por las neuronas del hipotálamo, la sustancia negra y el área ventrotegmentaria. Ejerce acciones moduladoras en el cuerpo estriado, el sistema límbico y la corteza prefrontal
Noradrenalina
Neurotransmisor utilizado por la mayoría de las neuronas de los ganglios simpáticos; sus acciones varían en función de los receptores de las células inervadas.
Las neuronas del locus caeruleus y otras partes de la formación reticular que producen noradrenalina tienen efectos neuromoduladores en el encéfalo y la médula espinal
Histamina
Neurotransmisor excitador usado por las neuronas del núcleo tuberomamilar del hipotálamo. Estas neuronas poseen axones largos y ramificados que llegan hasta la mayor parte del encéfalo y podrían participar en el mantenimiento de la consciencia
Serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Neuromodulador utilizado por las neuronas de la línea media del tronco encefálico que poseen largos axones ramificados que llegan hasta todas las áreas del SNC.
Algunas de sus acciones están relacionadas con el sueño, el estado de ánimo y el dolor
Algunos neurotransmisores actúan rápidamente (en milisegundos) al combinarse con receptores ionótropos, que son también los canales iónicos de la membrana. En cambio, otras sustancias —en especial los péptidos — actúan más lentamente (en segundos, minutos u horas). Los transmisores o moduladores de acción lenta se combinan con receptores metabótropos asociados a proteínas G. Estas últimas sustancias se unen al trifosfato de guanosina y participan en sistemas intracelulares de segundos mensajeros en el citoplasma de la célula postsináptica. El neurotransmisor inhibidor GABA actúa sobre receptores ionótropos asociados a canales de cloruro y sobre receptores asociados a proteínas G que inducen la apertura de los canales de potasio. El glutamato, que es el neurotransmisor excitador más abundante, también actúa sobre receptores ionótropos y metabótropos.
Las propiedades de algunos neurotransmisores y neuromoduladores se resumen en la tabla 1; sin embargo, esta tabla no incluye los numerosos péptidos que actúan como neurotransmisores y neuromoduladores a lo largo del sistema nervioso.
Transporte axónico
Las proteínas, entre ellas las enzimas, las lipoproteínas de membrana y las proteínas estructurales citoplasmáticas son transportadas a zonas distales de los axones desde sus sitios de síntesis en el pericarion. Por medio del estudio de la distribución de proteínas marcadas con aminoácidos radiactivos se han identificado dos velocidades principales de transporte. La mayor parte de las proteínas se mueve en sentido distal a una velocidad de cerca de 1 mm/día, una velocidad a la que se desplazan proteínas estructurales, entre ellas las subunidades de neurofilamentos y microtúbulos. Una proporción más baja de moléculas se transporta con mucha mayor rapidez, a una velocidad media de 300 mm/día. Simultáneamente, se produce un transporte en sentido contrario, desde las terminales sinápticas hasta el cuerpo celular. El material transportado en sentido retrógrado pueden ser proteínas absorbidas desde el líquido extracelular por las terminales axónicas o proteínas que alcanzan las terminales axónicas por medio del transporte anterógrado rápido y se envían de nuevo al pericarion.
La velocidad del transporte retrógrado es variable, pero la mayoría de los materiales se mueve a una velocidad de casi dos tercios de la del transporte anterógrado rápido.
Los mecanismos de transporte axónico rápido en ambos sentidos se emplean predominantemente para sustancias unidas a partículas y requieren que los microtúbulos del axoplasma estén íntegros. Las partículas se mueven a lo largo de las caras externas de estos túbulos.
Puede considerarse una característica asombrosa de la ingeniería biológica que puedan moverse sustancias distintas a distintas velocidades y en diferentes sentidos de forma simultánea dentro de unos tubos tan finos como los axones.
Respuestas de las neuronas a las lesiones
Las neuronas pueden sufrir lesiones debidas a traumatismos físicos o enfermedades, como un infarto causado por una oclusión vascular.
Mientras que las interneuronas pequeñas son más propensas a desintegrarse por completo, las lesiones de las neuronas de mayor tamaño pueden causar la destrucción del cuerpo celular o la sección del axón con conservación del cuerpo celular. Cuando se desintegra el cuerpo celular de una neurona, su axón queda aislado de la maquinaria sintética de la célula y se fragmenta en poco tiempo; estas partes acaban siendo fagocitadas. Lo mismo ocurre en áreas distales a la zona de la lesión axónica. La degeneración de un axón que se ha separado del resto de las células se llama degeneración walleriana. Se trata de un proceso que no sólo afecta al axón, sino también a su vaina de mielina, aunque ésta no forma parte de la neurona afectada.
Reacciones en el cuerpo celular
Los cambios en el cuerpo celular después de la sección del axón se denominan reacción axónica y varían en función del tipo de neurona.
Las células de determinadas áreas degeneran de forma progresiva y, en último término, desaparecen. Esto es lo que sucede con la mayoría de las neuronas cuando la lesión se produce antes o poco después del parto. En cambio, las partes proximales de algunas neuronas adultas no sufren alteraciones significativas tras la sección del axón. En estas células, entre 24 h y 48 h después de la separación del axón se produce una transformación de los conglomerados densos de sustancia de Nissl en una dispersión granular fina, en un proceso denominado cromatólisis. El núcleo se sitúa en una posición excéntrica, alejándose del cono axónico, y el cuerpo celular se hincha. Estos cambios alcanzan su máxima expresión entre 10 y 20 días después de la sección axónica, y cuanto más cercana sea la lesión al cuerpo celular, mayor es dicha hinchazón. En las neuronas cromatolíticas se produce una síntesis acelerada de ARN y proteínas que promueve el nuevo crecimiento del axón cuando las condiciones permiten dicha regeneración. La recuperación suele producirse en el transcurso de varios meses; si el axón no se regenera, el tamaño del cuerpo celular se reduce.
Estas modificaciones se observan muy claramente en las motoneuronas tras la sección de un nervio periférico. En las células confinadas en el SNC, la reacción axónica es visible sólo en algunas neuronas de gran tamaño. En las células grandes es posible que no se produzca reacción axónica cuando la lesión respeta las ramas axónicas colaterales que se originan cerca del cuerpo celular.
La degeneración transneuronal es aparentemente similar a la reacción axónica, pero tiene lugar en los cuerpos de las células neuronales que han perdido la mayoría de sus aferentes. Por ejemplo, a la sección de la cintilla óptica le sigue, después de varias semanas, la atrofia de algunas neuronas del cuerpo geniculado lateral del tálamo, donde terminan la mayoría de las fibras ópticas. Las neuronas postsinápticas no han sufrido lesiones directas y su degeneración se atribuye a la desaparición de una sustancia trófica que, en condiciones normales, proporciona las neuronas presinápticas. Las neuronas del SNC de los animales inmaduros son especialmente susceptibles a sufrir lesiones por desaferenciación.
Consecuencias de la sección de un nervio periférico
Los axones no tardan en degradarse cuando son separados de su cuerpo celular. Los fagocitos eliminan los fragmentos residuales del axón y la mielina y preparan al nervio para recibir cualquier axón que pueda regenerarse en el muñón distal. Estos acontecimientos se conocen como degeneración walleriana.
Degeneración walleriana en los nervios periféricos
Durante el primer día, el axón distal a la lesión se hincha de forma irregular simultáneamente en toda su longitud. Entre el tercer y el quinto día se rompe en fragmentos. La contracción muscular inducida por la estimulación eléctrica del nervio motor que ha degenerado cesa de 2 a 3 días después de la sección del nervio. La vaina de mielina se transforma en una serie de segmentos elipsoidales cortos en el transcurso de los primeros días y, de forma gradual, se desintegra por completo. Paralelamente, a través de las paredes de los vasos sanguíneos se produce una migración de leucocitos mononucleares, que se acumulan en el espacio cilíndrico dentro de la lámina basal de la columna de células de Schwann asociadas a cada fibra nerviosa. Los restos del axón y su vaina de mielina (o solamente de los axones en el caso de las fibras amielínicas) son fagocitados. De este modo, el cabo distal de un nervio que ha degenerado está repleto de formaciones tubulares denominadas bandas de von Bungner, que contienen fagocitos y células de Schwann.
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FIGURA 16. Sección longitudinal de la regene ración de axones a partir del cabo proximal (A) en la cicatriz del área de corte y reparación (C) y en el cabo distal (B) de un nervio periférico. a, b y c, axones en regeneración mal dirigidos; d, espirales formadas por axones en crecimiento que no logran penetrar en la cicatriz; e, rama axónica en regeneración; f y g, axones en crecimiento en el cabo periférico. (Adaptado de Cajal SR. Degeneration and Regeneration of the Nervous System, vol I. London: Oxford University Press, 1928:243.)
Regeneración axónica en los nervios periféricos
Si el axón de una neurona de tamaño grande se secciona a la altura de la mitad de su longitud, la célula pierde más de la mitad de su citoplasma. La parte de la neurona que se pierde puede crecer de nuevo si la lesión se ha producido en el territorio del sistema nervioso periférico. Este proceso de reparación se denomina regeneración axónica. Es importante distinguir entre el uso de la palabra y el referente a la restitución de las células perdidas por mitosis y reorganización del tejido.
En un nervio seccionado, la regeneración de los axones requiere la colocación quirúrgica de sus extremos cortados uno junto a otro. En las lesiones por compresión (o por congelación de un tramo corto de un nervio en un animal de laboratorio) se seccionan los axones, pero se conserva intacta la estructura de tejido conectivo que envuelve el nervio, que puede guiar a los axones en crecimiento hacia sus destinos correspondientes.
Crecimiento y maduración de los axones
La siguiente descripción se refiere a los nervios que se han seccionado limpiamente y han sido reparados. Durante los primeros días, el intervalo entre los extremos contiguos se llena de fagocitos y fibroblastos. Hacia el cuarto día, aparecen en la zona los axones que se están regenerando y las células de Schwann que han migrado. Cada axón se divide en numerosas ramas filamentosas que poseen un extremo engrosado denominado cono de crecimiento. La velocidad de crecimiento axónico es inicialmente baja, y los conos de crecimiento pueden tardar hasta 3 semanas en atravesar el área seccionada. Muchos axones crecen en el tejido conectivo cercano, pero otros logran alcanzar las bandas de von Bungner del segmento distal. Si existe un número elevado de axones que no consiguen penetrar en el cabo distal, se produce una tumescencia o neuroma, que puede causar dolor espontáneo.
La invasión de un tubo en particular que conduce a un tipo específico de órgano final depende únicamente del azar. Después de cruzar la región donde se ha producido la lesión (fig. 16) y penetrar en las bandas de von Bungner, los filamentos axónicos crecen a lo largo de las hendiduras entre las columnas de células de Schwann y las láminas basales circundantes. Por lo general, en cada tubo penetra una sola rama de cada axón, y el resto de brotes retrocede hacia el eje del axón en crecimiento. La velocidad de crecimiento en el nervio distal a la lesión es de 2 mm/día a 4 mm/día.
Los axones en regeneración alcanzan finalmente las terminales motrices y sensitivas; la proporción de terminales reinervadas de forma correcta depende de las condiciones del área de la lesión original. El tiempo que pasa entre la sutura nerviosa y el inicio de la actividad puede calcularse basándose en una velocidad media de regeneración de 1,5 mm/día. En este cálculo se tiene en cuenta el tiempo que se requiere para que las fibras atraviesen la lesión y para que las terminales nerviosas periféricas puedan inervarse de nuevo.
En una extremidad humana, la regeneración axónica puede controlarse mediante el signo de Tinel: cuando se golpea con un martillo parte de un nervio que contiene axones que se están regenerando, el paciente refiere un cosquilleo en el área de la piel que normalmente sería inervada por él. Todos los axones en regeneración se rodean de citoplasmas de células de Schwann. En los axones que deben ser recubiertos por mielina, las células de Schwann depositan las vainas empezando junto a la lesión y progresando en dirección distal.
Incluso años después de la lesión y su reparación, los diámetros de las fibras, las separaciones entre nódulos y las velocidades de conducción no suelen superar el 80 % de los valores normales correspondientes. Por otra parte, los axones motores regenerados inervan más fibras musculares que antes de la lesión, por lo que el control de los músculos es menos preciso y la función sensitiva también es inferior a la de los nervios no lesionados.
Injertos de nervios
Cuando se ha perdido una parte importante de la longitud de un nervio, puede repararse mediante la inserción de un injerto tomado de un nervio cutáneo delgado que sea menos importante desde el punto de vista funcional que el que va a ser reparado. Para ello, se colocan varios haces del injerto de nervio uno junto a otro, formando una especie de cable, y se unen al nervio de mayor tamaño. La regeneración axónica en un injerto de un nervio es idéntica a la que se produce en un nervio seccionado y suturado, pero los axones en crecimiento deben ocupar dos zonas de anastomosis. Por tanto, la recuperación funcional dista mucho de ser perfecta. Estos injertos deben ser autoinjertos (es decir, de nervios del mismo individuo) o isoinjertos (de nervios procedentes de un gemelo idéntico); de lo contrario, el sistema inmunitario los rechazará.
Degeneración y regeneración axónica en el SNC
La lesión más sencilla de visualizar es una incisión limpia en el encéfalo o la médula espinal. El espacio formado por la hoja del bisturí se llena de sangre y, posteriormente, de tejido conectivo rico en colágeno, en continuidad con la piamadre. Los astrocitos del tejido nervioso situado a ambos lados de la cicatriz de colágeno producen prolongaciones citoplasmáticas más largas y numerosas que forman una masa entrelazada. El número de astrocitos en esta zona no aumenta de manera apreciable, pero se produce un gran incremento en la población celular total como consecuencia, fundamentalmente, de la migración de monocitos desde los vasos sanguíneos para formar unas células fagocíticas denominadas microglía reactiva. Los microgliocitos en reposo que ya estaban en la zona antes de la lesión también se transforman en fagocitos.
La degeneración de los axones centrales afectados y sus vainas es diferente del proceso de degeneración walleriana de los nervios periféricos. Los fragmentos de axones mielinizados que están degenerando siguen en la zona meses después de la lesión, y los microgliocitos reactivos que acabarán fagocitando los restos persisten varios años en la zona, con lo cual marcan la localización de las fibras degeneradas.
Los axones cortados en un nervio se renuevan vigorosamente y reinervan los órganos periféricos, como se ha explicado más arriba. En cambio, cuando los axones se cortan dentro del encéfalo o la médula espinal, sus cabos proximales comienzan a regenerarse enviando brotes hacia la región donde se ha producido la lesión, si bien este crecimiento cesa en unas 2 semanas. La falta de regeneración axónica se atribuye, en parte, a un aporte insuficiente de factores de crecimiento, unas proteínas que promueven la supervivencia de las neuronas y el crecimiento axónico. Los factores de crecimiento son sintetizados por diversos tipos de células, entre ellas las neuronas y los neurogliocitos.
Algunas proteínas inhiben el crecimiento axónico; la que se conoce mejor se encuentra en los oligodendrocitos y la mielina.
En pocas circunstancias, los axones se regeneran correctamente en el encéfalo de los mamíferos. Por ejemplo, los axones neurosecretores no mielinizados del tallo hipofisario (v. cap. 11) pueden regenerarse de forma eficaz en mamíferos adultos. Lo mismo ocurre en los roedores y los marsupiales recién nacidos con varios tipos de axones después de practicar lesiones del encéfalo y la médula espinal. Tanto los axones en crecimiento como los que se están regenerando atraviesan las áreas de la sección y establecen conexiones sinápticas adecuadas con otras neuronas. Estos animales se encuentran en etapas de crecimiento equivalentes al desarrollo inicial e intermedio del feto en el ser humano. En cualquier caso, muchas neuronas de los animales maduros mueren después de la axotomía. En los anfibios y los peces adultos, los axones centrales pueden regenerarse y reconectarse adecuadamente con otras neuronas.
Plasticidad de las conexiones neurales
En algunas regiones del encéfalo, después de una lesión traumática o patológica se produce una importante recuperación funcional, sobre todo cuando la lesión no es grande. Por ejemplo, la destrucción de un área pequeña de corteza cerebral que tenía una función motora o sensitiva bien definida produce parálisis o pérdida de la sensibilidad, que se recupera varias semanas más tarde. Lo mismo ocurre después de la sección parcial de tractos de fibras nerviosas. En la práctica clínica es frecuente observar la recuperación de una parálisis causada por la oclusión de vasos sanguíneos en los hemisferios cerebrales (es decir, un ictus), e incluso pueden verse recuperaciones funcionales después de lesiones transversas parciales de la médula espinal.
La recuperación funcional implica que neuronas intactas se hacen cargo de las funciones de la región dañada. La reorganización de las conexiones dentro del encéfalo se denomina plasticidad, un fenómeno que podría ser una extensión de la capacidad de adaptación normal utilizada para el aprendizaje de tareas repetidas con frecuencia. Esta plasticidad funcional después de las lesiones del sistema nervioso se acompaña de cambios estructurales. De este modo, cuando un grupo de neuronas pierde algunas señales aferentes, los axones preterminales que restan intactos, que pueden proceder de áreas muy diversas, desarrollan a menudo nuevas ramas que forman sinapsis en los sitios desnervados por la lesión original. Este proceso, que se denomina brote de colaterales axónicos, puede producirse dentro de un grupo reducido de neuronas o a mayores distancias, como ocurre cuando los axones de células de los ganglios de las raíces dorsales intactas extienden sus ramas tres o cuatro segmentos hacia arriba y hacia abajo de la médula espinal después de la sección de las raíces dorsales vecinas.
Neurogliocitos
El término se aplicó inicialmente sólo a células del SNC, pero en la actualidad designa también a las células no neuronales íntimamente relacionadas con las neuronas y sus proyecciones en los ganglios y nervios periféricos. La figura 17 muestra las características estructurales de los diversos tipos de neurogliocitos.
Neuroglía central
Astrocitos
Los astrocitos son células de estructura variable que poseen numerosas prolongaciones citoplasmáticas. Su citoplasma contiene filamentos intermedios compuestos por una molécula denominada proteína acídica fibrilar glial (GFAP, glial fibrillary acidic protein). Numerosas proyecciones de los astrocitos se encuentran estrechamente unidas a los capilares sanguíneos, donde se les denomina pies terminales perivasculares. En cambio, otros pies terminales se sitúan en la piamadre de la superficie externa del SNC y por debajo de la monocapa de ependimocitos que reviste el sistema ventricular formando, respectivamente, las membranas limitante glial externa e interna.
Es fácil reconocer dos tipos opuestos de astrocitos mediante microscopía óptica o electrónica. Los astrocitos fibrosos se presentan en la sustancia blanca y tienen prolongaciones largas con gruesos fascículos de filamentos de GFAP. Los astrocitos protoplasmáticos (o velados) se encuentran en la sustancia gris y tienen unas proyecciones muy ramificadas y de forma plana para formar láminas finas alrededor de las ramas terminales de los axones, las dendritas y las sinapsis. Las células de Müller (en la retina) y los pituicitos (en la neurohipófisis) son variedades morfológicas de astrocitos protoplasmáticos.
En los nervios olfativos y el bulbo olfatorio del prosencéfalo existen células de la glía envolvente del bulbo olfativo, que derivan de la placoda olfativa y comparten propiedades con los astrocitos y las células de Schwann.
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FIGURA 18. Células de la neuroglía del sistema nervioso central.
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Las sinapsis y los nódulos de Ranvier están rodeados por proyecciones citoplasmáticas de los astrocitos protoplasmáticos, en cuya superficie hay moléculas transportadoras específicas de neurotransmisores. Los astrocitos pueden absorber algunos neurotransmisores, sobre todo glutamato, y de este modo finalizan sus acciones sobre la membrana postsináptica. La absorción de iones K+ por parte de los astrocitos, alrededor de las sinapsis, los axones amielínicos y los nódulos de Ranvier limita la propagación de los cambios eléctricos en los haces de axones y las regiones del neurópilo.
La eliminación de los iones K+ y otras moléculas de pequeño tamaño aumenta también gracias a la existencia de uniones de hendidura entre astrocitos vecinos.
Los cuerpos amiláceos son estructuras esféricas de 25 um a 50 um de diámetro que pueden observarse en el cerebro y la médula espinal normal de casi todas las personas de mediana edad o avanzada. Su nombre procede de su similitud con los granos de almidón. La mayoría de ellos se forma por acumulación de glucoproteínas y lipoproteínas en las proyecciones de los astrocitos, aunque algunos contienen proteínas que normalmente están presentes en los oligodendrocitos o las neuronas. Los cuerpos amiláceos pueden ser muy abundantes, en especial en la sustancia blanca de la médula espinal, y sorprende que no interfieran con la actividad neuronal. En las áreas de degeneración de la corteza cerebral puede producirse, en ocasiones, un incremento local de la cantidad de cuerpos amiláceos, pero se considera que estas estructuras no están implicadas de forma directa en las causas de las enfermedades.
Oligodendrocitos
El núcleo de los oligodendrocitos es pequeño y está rodeado por un reborde del citoplasma del que salen unas pocas proyecciones largas y delgadas. Este citoplasma es muy visible debido a su alta densidad electrónica y porque contiene gran cantidad de retículo endoplasmático rugoso y numerosos polirribosomas. No tienen filamentos ni glucógeno, pero en sus proyecciones hay numerosos microtúbulos. Los oligodendrocitos interfasciculares se encuentran formando filas entre los axones mielínicos, donde sus prolongaciones citoplasmáticas forman vainas de mielina, con las que permanecen continuos. Esta función es equivalente a la de la célula de Schwann en los nervios periféricos. Cada oligodendrocito está conectado con varias fibras nerviosas mielínicas. Los oligodendrocitos satélite están íntimamente asociados a los cuerpos celulares de las neuronas grandes, y los astrocitos también lo están con los cuerpos celulares neuronales.
Un tercer tipo de oligodendrocito, que no forma mielina, tiene prolongaciones citoplasmáticas que conectan con los nódulos de Ranvier de la sustancia blanca, junto con proyecciones de astrocitos.
Epéndimo
El epéndimo es un epitelio entre cúbico y cilíndrico simple que reviste el sistema ventricular, y en él existen tres tipos celulares. Los ependimocitos, que constituyen la gran mayoría de estas células, tienen un citoplasma que contiene los orgánulos habituales y numerosos filamentos similares a los de los astrocitos. La mayoría de los ependimocitos posee cilios y microvellosidades en sus superficies libres o apicales. En las bases de las células hay prolongaciones del citoplasma que se entremezclan con los pies terminales astrocíticos de la membrana limitante glial interna. Los ependimocitos tapizan el sistema ventricular y, de este modo, están en contacto con el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las conexiones entre estas células no son uniones estrechas, y entre el LCR y el tejido nervioso adyacente pueden intercambiarse libremente moléculas de diversos tamaños.
Los tanicitos se encuentran fundamentalmente en el suelo del tercer ventrículo. Se diferencian de los ependimocitos en que sus proyecciones basales son largas. Dichas proyecciones terminan en la piamadre y los vasos sanguíneos de la eminencia media del hipotálamo. Se ha sugerido que los tanicitos de la región ventral del hipotálamo responden a las variaciones de hormonas derivadas de la sangre en el LCR por medio de la secreción de sustancias hacia los vasos capilares de la eminencia media, una actividad que podría participar en el control del sistema endocrino que ejerce el lóbulo anterior de la hipófisis.
Las células epiteliales coroideas, que recubren las superficies de los plexos coroideos, poseen microvellosidades en sus superficies apicales e invaginaciones en sus superficies basales, que descansan sobre una membrana basal. Las células epiteliales coroideas vecinas se mantienen unidas por medio de uniones estrechas, de forma que evitan el movimiento pasivo de sustancias de la sangre hacia el LCR. El metabolismo activo de estas células controla la composición química del LCR, el cual es secretado por los plexos coroideos hacia los ventrículos cerebrales.
Microglía
Cerca del 5 % de la neuroglía del SNC está compuesta por microgliocitos en reposo. Estas células tienen un núcleo pequeño y alargado, un citoplasma escaso y varias prolongaciones ramificadas cortas con apéndices espinosos. Los microgliocitos en reposo están uniformemente dispersos tanto en la sustancia gris como en la blanca, y hay muy poca superposición o entrelazamiento entre sus proyecciones.
Los microgliocitos en reposo son equivalentes a los macrófagos de otros tejidos, y pueden adquirir propiedades fagocíticas cuando una lesión o una enfermedad afecta al SNC. También pueden participar en la protección del tejido nervioso de virus y microorganismos y en la de la formación de tumores.
Neuroglía periférica
Células de Schwann (neurilema)
Las células de Schwann tienen una forma tubular y un núcleo alargado.
Recubren íntimamente todos los axones de todas las partes del sistema nervioso periférico, entre ellas las raíces nerviosas y los nervios periféricos. Cada axón se encuentra suspendido en el citoplasma de la célula de Schwann por una doble capa de membrana superficial denominada mesaxón. Las células de Schwann forman las vainas de mielina de los nervios periféricos. Los axones mielínicos se exponen al líquido extracelular a intervalos regulares y en toda su longitud, en la cual hay espacios cortos entre células de Schwann vecinas, que son los nódulos de Ranvier. Cada célula de Schwann recubre fragmentos de un axón mielínico o de varios axones amielínicos. La superficie de un axón amielínico está en contacto con el líquido extracelular en toda su longitud a través de la hendidura que existe entre las capas de su mesaxón (esta hendidura se cierra con la formación de una vaina de mielina). Sobre la superficie externa de las células de Schwann hay una
lámina basal.
Células satélite (neurogliocitos ganglionares)
En los ganglios sensitivos y autónomos, las células satélite rodean estrechamente los somas neuronales. Los ganglios también tienen células de Schwann alrededor de los axones.
El sistema nervioso entérico está formado por pequeños ganglios y haces de neuritas (en su mayoría, amielínicas) que los conectan, situados en la pared intestinal. Los neurogliocitos de este sistema tienen unas características químicas y estructurales equivalentes a las de los astrocitos y los neurogliocitos periféricos. Los neurogliocitos entéricos no reciben ningún nombre en particular.
R E S U M E N
Las neuronas son células especializadas en la comunicación rápida. La mayor parte del citoplasma de una neurona se encuentra formando parte de unas largas proyecciones denominadas neuritas (dendritas y axón, que conducen impulsos hacia el cuerpo celular y desde él, respectivamente).
En el sistema nervioso central (SNC), los cuerpos celulares de las neuronas y las dendritas están localizados en la sustancia gris. La sustancia blanca contiene fundamentalmente axones, la mayoría de los cuales posee vainas de mielina que sirven para incrementar la velocidad de conducción.
Una membrana celular neuronal tiene un potencial de reposo de - 70 mV, que se mantiene gracias a la bomba de sodio. En el axón, este potencial se invierte hasta +40 mV durante el paso de un potencial de acción.
Las señales más rápidas, que se denominan impulsos o potenciales de ac ción, recorren la superficie de la membrana del axón. En los axones mielínicos la conducción es rápida (saltatoria) porque los canales iónicos del axolema sólo se encuentran en los nódulos.
La membrana externa del pericarion y las dendritas no conducen impulsos, de modo que los cambios de potencial se desplazan más lentamente y son graduales. El potencial de acción se inicia cuando la región del cono axónico se despolariza hasta superar un umbral determinado.
La comunicación entre las neuronas tiene lugar en las sinapsis. Las terminales axónicas liberan unas sustancias químicas que actúan como transmisores y provocan cambios en la membrana de la célula postsináptica (la estimulan o la inhiben, dependiendo del tipo de transmisor y la molécula receptora en la membrana postsináptica).
Las disminuciones localizadas del potencial de membrana (potenciales postsinápticos excitadores o despolarizaciones) se suman y pueden desencadenar un potencial de acción. La hiperpolarización (potenciales postsinápticos inhibidores) reduce la probabilidad de que se inicie un impulso.
En el interior de los axones, las proteínas y otras sustancias son transportadas a distintas velocidades y en ambos sentidos.
Cuando se secciona el axón de una neurona, se pierde gran parte de su citoplasma. La porción que queda aislada del cuerpo celular degenera junto con su vaina de mielina, y los fragmentos resultantes acaban siendo fagocitados.
El cuerpo celular neuronal reacciona inicialmente a la axotomía aumentando la síntesis de proteínas, que se ve acompañada de unos cambios estructurales que se denominan, en conjunto, reacción axónica o cromatólisis. Si no produce la regeneración del axón, el cuerpo celular puede reducirse o morir. Los axones seccionados en el sistema nervioso periférico pueden volver a crecer e inervar de nuevo el área previa.
En los mamíferos, los axones seccionados de neuronas del SNC no se regeneran eficazmente. Sin embargo, en las regiones de sustancia gris parcialmente desnervadas pueden producirse reordenamientos sinápticos, y se consigue cierta recuperación funcional gracias al reclutamiento de circuitos neuronales alternativos.
Las células de la neuroglía del SNC normal comprenden los astrocitos, los oligodendrocitos, los ependimocitos (que derivan del ectodermo del tubo nervioso) y la microglía (que deriva del mesodermo).
Los astrocitos se encuentran distribuidos en todo el encéfalo y la médula espinal. Los oligodendrocitos son células que producen mielina y también se encuentran cerca de los cuerpos celulares de algunas neuronas. Las células de la microglía se convierten en fagocitos ante una lesión o una
inflamación localizadas.
Las células de la neuroglía del sistema nervioso periférico son las células de Schwann en los nervios y las células satélite en los ganglios.
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